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疫苗立法史无前例！人大常委会修正《药品管理法》
10月22日，全国人大常委会对《药品管理法修正草案》进行了初次审议，相比于原有《药品管理法》，本次草案增添了多条关于药品的新规，其中疫苗立法是重点布局方向，让我们一起来看一看。
1.疫苗立法史无前例
首先值得一提的是，修正之前的《药品管理法》对疫苗未有任何单独列出的条列，只是在在提及药品法规的时候涉及"药品包括疫苗"。此次多条法规提及疫苗，也是以前从未有过的，主要包括以下六条：
1.《药品管理法》第33条：疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品不得委托生产;但是，国务院药品监督管理部门规定可以委托的情形除外。
2. 《药品管理法》第35条：在疫苗的研制、生产、流通、预防接种过程中应当采用信息化手段采集、留存追溯信息。
3. 《药品管理法》第36条：国家实行疫苗责任强制保险制度。疫苗的上市许可持有人应当按照国家有关规定投保。
4. 《药品管理法》第48条：疫苗和短缺药品的上市许可持有人停止生产的，应当按照规定向国务院药品监督管理部门报告。
5. 《药品管理法》第68条：药品监督管理部门应当对疫苗等生物制品实施重点监督检查。
6. 《药品管理法》第100条：生产、销售的疫苗等生物制品属于假药、劣药的，在本法规定的处罚幅度内从重处罚。
分析人士认为，此次如此大量的针对疫苗立法，与近期发生的长春长生疫苗不无关系。该事件引起了非常广泛的关注，在疫苗行业是一次大"地震"，2018年10月16日，国家药监局和吉林省食药监局分别对长春长生公司作出多项行政处罚，长春长生公司被处罚没款91亿元，至此，本案才算告一段落。由此也可见国家对处理大型疫苗问题事件的决心和杜绝未来发生类似事件的决心。
2.加重对假药劣药的处罚力度
由于药品的特殊性，假药劣药带来的社会公害性往往非常大。在此次药品管理法修正草案中指出将全面加大对生产、销售假药、劣药的处罚力度。草案指出要坚持重点治乱，强化全过程的监管，对于生产、销售假药的罚款为药品货值金额的二倍以上、十倍以下，情节严重的罚款十倍以上、三十倍以下；生产、销售劣药的罚款为药品货值金额一倍以上、五倍以下，情节严重的罚款五倍以上、十五倍以下。草案对严重违法行为的责任人进行处罚。有生产销售假劣药、违反质量管理规范等行为的，对单位的法定代表人或主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以没收收入、罚款、十年直至终身禁业的处罚。
总的来说，修正后的药品管理法对假药劣药的处罚力度加强主要体现在两方面：一是罚金提高，最高可达药品货值金额三十倍；二是责任到人，可对相关人员起到震慑作用。
3.药品采购恶意低价竞标将受重罚
手机号码：15222026333近年来，药品采购过程也暴露出了诸多问题，法案规定：参加药品采购投标的投标人以低于成本的报价竞标的，由县级以上政府医疗保障主管部门责令改正，处中标项目金额千分之五以上千分之十以下的罚款;情节严重的，取消其二年至五年内参加药品采购投标的资格并予以公告。
药品采购的立法规范，是药品采购公平、采购按序进行强有力的保障。
来源：CPhI制药在线
药品管理法修正草案四大亮点
22日，药品管理法修正草案提交全国人大常委会审议，草案围绕问题疫苗案件暴露的突出问题，修订相关法条，落实企业主体责任和监管部门监管责任，旨在完善统一权威的药品监管体制和制度。其中，强化全过程监管、明晰药品监管职责、全面加大处罚力度、实施药品上市许可持有人制度，成为草案修订的四大亮点，及时回应了社会关切。
亮点一：强化全过程监管
专家表示，草案坚持重典治乱，去疴除弊，强化全过程监管，坚决守住公共安全底线。
在企业主体责任方面，要求药品上市许可持有人、生产经营企业的法定代表人或者主要负责人对药品的质量和生产经营活动全面负责。
在药品生产经营过程管理上，要求生产经营过程必须持续符合法定要求，并补充药品原辅料供应商审核、出厂检验、上市审核等制度，严把原辅料采购、出厂、上市等关口。
草案明确了药品质量安全追溯要求，药品上市许可持有人、生产经营企业、医疗机构应当建立、实施严格的追溯制度，保证全过程数据真实、准确、完整和可追溯。此外还补充规定了药品召回制度，药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当立即停止生产、经营、使用并召回。
值得关注的是，草案单独列出条款，强化对疫苗等特殊药品的监管。例如增加了相关条款：“在疫苗的研制、生产、流通、预防接种过程中应当采用信息化手段采集、留存追溯信息。”“疫苗的上市许可持有人应当按照国家有关规定投保。”
亮点二：明晰药品监管职责
国家药监局药品监管司司长袁林表示，草案明晰了药品监管的职责，多措并举完善监管，并明确了加强事中事后监管的措施。
建立药品安全信用管理制度、增设责任约谈制度、建立药品职业化检查员队伍，药品监督管理部门应当对疫苗等生物制品实施重点监督检查，这些都是草案新增加的监管举措。
例如，对有不良信用记录的单位增加监督检查频次，对违法行为情节严重的单位实施联合惩戒。药品监管部门根据情况可以采取告诫、责任约谈、限期整改、责令召回以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。明确检查员应当具备药品法律法规和专业知识。药品监督管理部门必要时可以对为药品研制、生产、经营、使用提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查。
草案明确，由县级以上地方政府统一领导、组织本行政区域的药品监管工作。不再保留单独的药品生产质量管理规范和经营质量管理规范认证，有关要求分别纳入药品生产和药品经营许可条件。在改革药品审批制度方面，将药物临床试验机构由许可管理改为备案管理，并优化临床试验审批程序。
亮点三：全面加大处罚力度
国家药监局法律顾问李江表示，为解决违法成本低、处罚力度弱的问题，草案全面加大了对违法行为的行政处罚力度。
提高对违法行为罚款的下限或者上限。草案规定，对未经许可生产经营药品的，罚款的幅度从货值金额的二倍至五倍提高到五倍至三十倍；对生产销售假药等违法行为增设停产停业等处罚；明确对生产销售属于假药、劣药的疫苗等6类违法行为，在法定幅度内从重处罚。
落实“处罚到人”的要求，对严重违法行为的责任人进行处罚。有生产销售假劣药、违反质量管理规范等行为的，对单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以没收收入、罚款、十年直至终身禁业的处罚。
细化并加重对地方政府负责人和监管人员的处分，对隐瞒、谎报、缓报药品安全事故等行为规定了严格的处分，例如新增的条款明确，对直接负责的主管人员和其他责任人员给予记过或者记大过处分，情节严重的给予降级、撤职或者开除处分。
亮点四：实施药品上市许可持有人制度
国家药监局政策法规司巡视员刘沛介绍，从2015年开始，药品上市许可持有人制度在北京等十个省、直辖市开展了试点，实践证明可行并取得了积极成效，现阶段拟审议在部分地方延长试点期限，与修正案实施时间保持一致，在全国推开。
实施药品上市许可持有人制度，使获得药品批准文件的主体由药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员，而且对药品质量自始至终负责的主体也更为明确。
草案提出全面实施药品上市许可持有人制度，明确上市许可持有人对药品的安全、有效负责，对药品的研制、生产、经营、使用全过程依法承担责任。
根据草案规定，药品上市许可持有人具备条件的可以自行生产经营药品，也可以委托符合条件的企业生产经营药品，同时又新增了条款“疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品不得委托生产，但是国务院药品监督管理部门规定可以委托生产的情形除外。”既体现严格监管，也考虑了相关创新产品委托生产的需求。
为加强对药品上市许可持有人的监管，草案新增了部分条款，例如要求药品上市许可持有人对已上市药品的安全性、有效性开展再评价；制定风险管控计划，定期报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况；补充了药品上市许可持有人的法律责任以及违反报告、召回等新设义务的法律责任。
来源：新华社
监管动态
“聚焦不良事件监测管理新规”系列报道
持有人履行不良事件报告主体责任将常态化
将于2019年1月1日起正式施行的《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（以下简称《办法》），明确了医疗器械不良事件监测与再评价工作要求，也在主体责任落实、监管事权划分、后续推进工作等方面提出了新要求。对医疗器械上市许可持有人（以下简称“持有人”）来说，在面临更多要求的同时，也将迎来更多的机遇和发展空间。
主体责任从被动到主动
《办法》明确了持有人的主体责任，按基本要求、个例不良事件、群体不良事件、定期风险评价报告等，分别规定了报告与评价的时限、流程和工作要求，细化了持有人的风险控制要求，规定持有人应当主动开展医疗器械的再评价工作。
微创医疗器械(上海)有限公司品质副总裁李勇表示，《办法》强调持有人的主体责任，能更好地保障医疗器械的产品质量，为未来持有人制度的全面实行做好充分的保障。
据悉，自2008年原国家食品药品监督管理局与原卫生部联合发布《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）》以来，我国的医疗器械不良事件监测工作开始逐步制度化、规范化和常态化，国家不良事件监测信息系统注册用户和医疗器械不良事件年报告数量大幅增加。但是，随着监管要求的逐步提高，医疗器械不良事件监测中也暴露许多问题，如企业重视程度不够、主体责任落实不够、监管强制力不足等。
对此，李勇表示，过去很多医疗器械企业对自我的要求不到位，认识上有误区，所以，针对不良事件，很少会主动上报。同时，也导致很多不良事件的数据不充分，不利于医疗器械上市后的再改进和再完善。
“针对这些问题，《办法》强调了要完善不良事件监测制度，强化持有人直接报告不良事件的义务，推动企业在主观意识上接受不良事件报告常态化这项工作。”李勇说。
创新医疗器械迎来利好
《办法》强化风险控制要求，规定持有人在不良事件监测中发现产品存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险时，应当采取停止生产、实施召回、修改说明书等相应措施，并及时公布与用械安全相关的风险及处置情况。
“从专业性角度来说，这要求企业能够主动识别不良事件；从风险管理的角度来看，企业一旦识别到不良事件，应及时进行上报和改进产品。”上海联影医疗科技有限公司质量部副总裁汪淑梅认为，《办法》不仅强调持有人在上市前要证明产品的质量安全，也要做好产品的全生命周期管理，如定期开展风险评估报告和再评价工作等。
汪淑梅表示，过去，虽然企业有相应的风险评估行为，但并没有系统和定期进行。随着《办法》的实施，企业必须根据新的规定，制定新的规章制度，让定期的风险评估行为更加系统化、制度化。
然而，不少业内人士指出，《办法》要求企业在人力方面有所投入，需要专门的人员对不良事件进行数据收集和分析处理，同时对企业的风险管理也提出了更高要求。对此，汪淑梅表示，全生命周期管理和对上市后的产品持续关注，也为企业改进和完善产品提供了指导，尤其是《办法》中对创新医疗器械持有人的规定，更有重要的意义。
“大量的具有前瞻性的新技术、新产品具有某些不确定的因素，在给患者带来很大改变和益处的同时，也伴随着一定的安全风险。所以，按照《办法》规定，既要对创新医疗器械的医疗效果保持持续关注，也要对其安全风险进行持续关注和把握，这在大力提倡创新产品的环境下，对企业和行业其实都是有利的。”
不良事件监测日趋完善
欧美的法规都很重视医疗器械产品上市后监管和不良事件的监测，如国际通行的ISO13485（医疗器械质量管理体系用于法规的要求）和MDD（欧盟医疗器械93/42/EEC指令的简称,要求在欧盟国家销售的医疗器械需要获得授权公告机构进行强制认证），都要求医疗器械生产企业开展不良事件监测，这也造成国内一些医疗器械产品出口后会对出口国报告不良事件，但在国内却不上报。
对此，有业内人士表示，究其原因，主要是法规的差异和不衔接造成的。虽然目前不同国家对医疗器械不良事件的监管做法上存在差异，但是整体趋势是相同的。《办法》实施后，这一问题将得到很好解决。
《办法》紧紧围绕持有人直报不良事件制度作出规定，要求持有人对产品不良事件报告、监测资料和国内外风险信息进行汇总、分析，撰写定期风险评价报告。同时，国家药监局正在积极推动国家医疗器械不良事件监测信息系统建设工作。《办法》实施后，国家药监局还将陆续发布不良事件监测、再评价、重点监测、不良事件监测工作检查等配套指导原则，进一步指导持有人、经营使用单位和各级监管部门按要求开展相关工作。
据悉，目前在国内，迈瑞等部分医疗器械企业对不良事件的监测工作已经做到与国际接轨，针对不同国家的不良事件法规和要求，建立了系列程序，在业内起到了良好的示范作用。而随着我国医疗器械不良事件监测信息系统的建设，也将形成比较全面的、与国际医疗器械监管接轨的产品上市后监管体系，通过产品上市前、上市后的监管联动，实现对医疗器械全生命周期的监管。
来源：中国食品药品网
药物警戒快讯第9期（总第185期）
内容提要
美国警告SGLT2降糖药的罕见严重的生殖区感染风险
美国警告进行干细胞捐赠移植后长期使用阿奇霉素会增加癌症复发的风险
加拿大评估通过母乳暴露于美沙酮的儿童发生的严重风险
加拿大警示英夫利昔单抗潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险
美国警告SGLT2降糖药的罕见严重的生殖区感染风险
2018年8月29日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，称其收到钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂类2型糖尿病治疗药的罕见、严重的生殖器和生殖器周围区域感染病例。这种罕见的严重感染称为会阴坏死性筋膜炎，也称作福尼尔坏疽(Fournier’s gangrene)。FDA认为需要在所有SGLT2抑制剂的处方信息和患者用药指南中添加关于这种风险的新警告。
SGLT2抑制剂是FDA批准用于在饮食和运动基础上降低2型糖尿病成人患者血糖的一类药物，通过促进肾脏将糖分经尿液排出体外而发挥作用。该类药物于2013年首次获得批准，包括：坎格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin）。此外，恩格列净被批准用于降低成人2型糖尿病和心脏病患者死于心脏病发作和中风的风险。未经治疗的2型糖尿病会导致严重并发症，包括失明、神经和肾脏损害，以及心脏病。
患者应注意：
如果生殖器或从生殖器到直肠部位的区域有任何触痛、发红、肿胀，且发烧超过100.4华氏度或全身感觉不适，请立即就诊。这些症状恶化迅速，务必立即就诊。
当拿到SGLT2抑制剂处方时，要阅读患者用药指南。药物指南解释了用药的获益与风险，可能会有新的或重要的附加信息
医务人员应注意：
如果患者出现上述症状，考虑是否为福尼尔坏疽。如有怀疑，应立即使用广谱抗生素和外科清创治疗。
停用SGLT2抑制剂，密切监测血糖水平，并为血糖控制提供适当的替代治疗。（美国FDA网站）
美国警告进行干细胞捐赠移植后长期使用阿奇霉素会增加癌症复发的风险
2018年8月3日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告因为血液和淋巴结癌症进行干细胞移植的患者不应长期使用阿奇霉素来预防某些肺部感染。一项I期临床试验结果发现血液和淋巴结癌症患者复发的发生率增加，包括死亡。FDA正在评估其他的数据并将在评估完成时沟通相关的结论和建议。
在研究中长期使用阿奇霉素治疗的严重肺病称为闭塞性细支气管炎综合征，该病是肺部气道的感染和疤痕引起的，可导致严重的呼吸困难和干咳。进行干细胞捐赠移植的癌症患者存在闭塞性细支气管炎综合征发生的风险。阿奇霉素生产企业正发信函提醒护理接受干细胞捐赠移植患者的医务人员关注该安全问题。FDA批准阿奇霉素用于治疗肺部、鼻窦、皮肤和身体其他部位的多种感染；未批准用于预防闭塞性细支气管炎综合征。该药已使用26年，通过抑制导致感染的细菌生长起效。
法国的研究者在一项临床试验中发现了癌症复发和死亡的风险增加。这项临床试验研究在进行捐赠或同体干细胞移植的血液和淋巴结癌症患者中长期使用阿奇霉素预防闭塞性细支气管炎综合征的有效性。研究者得出结论认为，进行捐赠干细胞移植后长期暴露于阿奇霉素的风险可能超过获益。这项临床试验不能确定阿奇霉素组癌症复发和死亡偏高的原因。
研究者在研究完成入组480名患者后大概13个月停止了ALLOZITHRO1临床试验，因为使用阿奇霉素的患者组观察到了非预期的癌症复发率和死亡率的升高。阿奇霉素治疗组观察到了77名患者（32.9%）发生了癌症复发，安慰剂组只有48名患者（20.8%）。阿奇霉素组共死亡了95名患者而安慰剂组为66名，因此，阿奇霉素治疗组2年生存率为56.6%，而安慰剂组为70.1%。在临床试验的最初几个月里，阿奇霉素组和安慰剂组的死亡率相当，然而，随后发生了失衡，这种失衡持续到了研究结束时的2年时间。
目前没有已知用于有效预防治疗闭塞性细支气管炎综合征的抗生素。医务人员不应给进行干细胞捐赠移植的患者处方长期使用阿奇霉素来用于预防闭塞性细支气管炎综合征，因为这会增加癌症复发和死亡的潜在风险。进行过干细胞移植的患者在咨询医务人员前不应停用阿奇霉素。因为没有医生的直接指导可能会对患者造成伤害。如果对该药有任何的问题和担忧应咨询医务人员。（美国FDA网站）
加拿大评估通过母乳暴露于美沙酮的儿童发生的严重风险
2018年8月3日，加拿大卫生部发布了对美沙酮药品的安全性评估信息。评估发现，美沙酮可能与通过母乳接触该药的儿童遭受包括死亡在内的严重伤害风险有关。
美沙酮是一种合成的阿片类药物，用于治疗成人阿片类药物(如海洛因)成瘾，其作用是预防阿片类药物产生戒断症状，即停止使用阿片类药物所引起的副作用。美沙酮作为麻醉药被管控使用，仅凭处方购买。被评估的药品包括Methadose（盐酸美沙酮口服浓缩液）和Metadol-D（盐酸美沙酮片、口服溶液和浓缩液），分别于2013年和2014年在加拿大上市，用于成人阿片类药物的成瘾治疗。2017年加拿大开具了约1100万Methadose和Metadol-D处方。
加拿大卫生部启动此次评估，是因为注意到一篇发表的文章报道了两起加拿大儿童死亡案例，这些儿童血液中美沙酮含量增加，因为他们的母亲参加了阿片类药物成瘾治疗项目(美沙酮维持项目)，且通过母乳喂养孩子。
加拿大和国际阿片类药物成瘾治疗指南鼓励参加美沙酮维持计划的母亲进行母乳喂养，但母亲和儿童都应受到密切监测。在美沙酮维持计划中，母乳喂养的儿童发生严重副作用（包括死亡）的报告非常罕见。
在评估时，只有2名加拿大儿童通过母乳暴露于美沙酮的毒性中，且均涉及死亡。这2例报告都发现，严重不良反应（包括死亡）与儿童通过母乳暴露于美沙酮存在可能的相关性。这项安全评估还调查了13例儿童通过母乳接触美沙酮发生中毒的国际案例，其中10例涉及死亡。在这些例病例中，有12例发现严重伤害（包括死亡）风险与儿童通过母乳暴露于美沙酮存在可能的相关性，其余的病例没有足够的资料进行评估。少量美沙酮可通过母乳传递给儿童，在非常罕见的情况下，母乳喂养可能会使儿童面临严重的副作用风险，包括呼吸困难（严重呼吸抑制）、心脏病和死亡。遗传因素可能是一些孩子对美沙酮的影响比其他孩子更敏感的原因，但这些遗传因素还没有被充分的研究。在涉及死亡的2个病例中，基因检测表明，这些儿童可能对美沙酮的影响特别敏感。科学文献和各种加拿大及国际指南鼓励使用美沙酮的母亲进行母乳喂养，然而，在美沙酮维持治疗期间母乳喂养的获益和风险应该被仔细考量。在所有被评估的病例中，有一些因素使病例评估变得困难，包括缺乏母亲服用美沙酮的剂量、死亡原因、即住病史或合并用药情况等，而这些因素对评估非常重要。
Methadose和Metadol-D的产品信息中建议谨慎使用美沙酮治疗哺乳期女性。这两种产品信息中都指出，在美沙酮治疗期间应该仔细权衡母乳喂养的获益和风险，应该密切监测母乳喂养的母亲和儿童。欧洲药品管理局和美国食品药品管理局都有类似的产品信息，列出了通过母乳接触美沙酮对儿童造成严重伤害的风险。
加拿大卫生部将与Methadose和Metadol-D的生产商合作，加强产品信息修订，警告通过母乳接触美沙酮的儿童可能遭受包括死亡在内的严重伤害。加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员报告相关的任何副作用。加拿大卫生部将继续监测有关美沙酮的安全信息。
参考信息：
Madadi P, Kelly L, Ross C, Kepron C, Edwards J, Koren G. Forensic Investigation of Methadone Concentrations in Deceased Breastfed Infants. Journal of Forensic Sciences. 2016;61:1-5
College of Physicians and Surgeons of Ontario: Methadone Maintenance Treatment Program Standards and Clinical Guidelines https://www.cpso.on.ca/uploadedFiles/members/MMT-Guidelines.pdf (consulted on February 2, 2018)（加拿大卫生部网站）
加拿大警示英夫利昔单抗潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险
2018年7月23日，加拿大卫生部发布公告称，英夫利昔单抗（商品名为类克）可能引起皮肤疱疹风险，也称为线状IgA大疱性皮肤病。
英夫利昔单抗在加拿大被批准用于治疗成人和儿童的皮肤（牛皮癣）、关节（风湿性或牛皮癣性关节炎）和肠道（克罗恩病和溃疡性结肠炎）的感染，这些感染是由于体内防御系统的失衡（自身免疫疾病）引起的。类克是一个免疫系统蛋白（抗体），能阻断在体内引起感染的TNF-α（肿瘤坏死因子α）。类克在加拿大是处方药，自2001年起在加拿大上市销售。
加拿大卫生部评估了使用类克的潜在的线状IgA大疱性皮肤病风险，主要是发表的使用类克治疗患者发生此风险的个例报告。加拿大卫生部评估了目前可获得的信息，得出结论认为：使用类克和线状IgA大疱性皮肤病风险之间可能存在关联性。加拿大卫生部和类克生产企业已经共同将皮肤疱疹风险更新进产品安全性信息里。
在评价期间，加拿大卫生部收到了1例国内使用类克治疗后发生皮肤疱疹的个例报告。该报告显示，使用类克和皮肤疱疹之间存在可能的关联性。此次安全性评价也审查了6例来自类克生产企业提交的个例报告（包括1例加拿大报告）。经过确认，其中4例病例的皮肤疱疹病与类克治疗可能相关，而2例病例因为信息缺失无法评价。
以上病例和科学文献的评价结果支持类克的使用和皮肤疱疹风险之间存在可能的关联性。既然皮肤疱疹仅在少数使用类克的患者中有报告，推断出使用类克发生此类风险比较罕见。欧洲药监局已经更新了类克的产品安全性信息以包含该风险。美国的产品安全性信息未包括该风险的任何信息。
加拿大卫生部将继续监测类克的安全性信息，如果识别了任何新的风险将采取进一步监管措施。（加拿大卫生部网站）
来源：国家药品监督管理局
国家药品监督管理局发布19批次药品不符合规定的通告
经中国食品药品检定研究院等6家药品检验机构检验，标示为苏州弘森药业股份有限公司等17家企业生产的19批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经中国食品药品检定研究院检验，标示为苏州弘森药业股份有限公司生产的2批次盐酸多塞平片不符合规定，不符合规定项目为含量测定。 经大连市药品检验所检验，标示为河北创健药业有限公司生产的1批次盐酸奥洛他定滴眼液不符合规定，不符合规定项目为装量。 经中国食品药品检定研究院检验，标示为四川升和药业股份有限公司生产的1批次紫杉醇注射液不符合规定，不符合规定项目为可见异物。 经安徽省食品药品检验研究院检验，标示为安徽美誉中药饮片有限公司、南宁生源中药饮片有限责任公司、广西同福堂中药饮片有限责任公司、重庆众妙药业有限公司、甘肃奔腾药业有限公司、临夏市益生中药饮片有限责任公司生产的6批次槟榔不符合规定，不符合规定项目包括黄曲霉毒素、水分。 经甘肃省药品检验研究院检验，标示为安徽聚草中药饮片有限公司、安徽人民中药饮片有限公司、江西樟树天齐堂中药饮片有限公司、江西宜欣制药有限公司、云南宁坤生物科技有限公司、新疆和济中药饮片有限公司、新疆本草堂药业有限公司生产的7批次独活不符合规定，不符合规定项目包括二氧化硫残留量、含量测定。 经青岛市食品药品检验研究院检验，标示为吉林省通化博祥药业股份有限公司生产的1批次乙肝扶正胶囊不符合规定，不符合规定项目为水分。 经山东省食品药品检验研究院检验，标示为吉林省通化博祥药业股份有限公司生产的1批次乙肝解毒胶囊不符合规定，不符合规定项目为水分。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已采取查封、扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2050/331369.html
来源：国家药品监督管理局
综合分析
2018年9月中国1类新药临床动态
1类化药批准临床概况
2018年9月，共有6个申报临床的中国1类化药首次获得中国药品审评中心（CDE）签发的临床试验批件，即将开始临床一期试验，其中4个是特殊审批品种。抗肿瘤药物1个，神经系统药物3个，消化道及代谢系统药物1个以及血液和造血系统药物1个，具体信息如下：
HZB0071
HZB0071是由哈尔滨珍宝制药有限公司（黑龙江珍宝岛有限公司子公司）和上海药明康德新药开发有限公司共同研发，拟用于治疗癌症。该药是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）抑制剂，具有优秀的体内药效，于2018年9月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准临床试验。目前全球没有一款AKT激酶抑制剂上市药品，针对该靶点的药物还都处于研发阶段。所以该药不仅是哈尔滨珍宝制药有限公司开发的第一个创新药物，在中国也是第一个获得临床批件的靶向ATK的1类新药。
D20140305-1盐酸盐
D20140305-1盐酸盐由江苏恩华药业股份有限公司研发，拟用于治疗急性和慢性精神分裂症，以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状的治疗，其作用机制尚不明确。2018年9月，通过特殊审评，D20140305-1盐酸盐片收到NMPA核准签发的药物临床试验批件。
LY03012
LY03012由山东绿叶制药有限公司研发，拟用于治疗糖尿病周围神经痛、骨骼肌肉痛和纤维肌痛等慢性疼痛的治疗。LY03012是一种口服小分子化合物的缓释制剂。非临床研究显示，作为一种全新的脑内单胺类神经递质转运体抑制剂，LY03012可以入脑并抑制突触前膜5-羟基色胺转运体（SERT）、去甲肾上腺素转运体（NET）和多巴胺转运体（DAT），增加突触间隙的去甲肾上腺素、5-羟基色胺和多巴胺浓度，进而通过增强疼痛调节的下行抑制通路发挥镇痛作用。目前靶向作用于SERT、NET和DAT 的中国1类新药有6个，具体情况如下：
丁二酸齐洛那平
丁二酸齐洛那平由江苏恩华药业股份有限公司研发，拟用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑等）和明显的阴性症状（如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语等），作用靶点尚不明确。2018年9月，丁二酸齐洛那平原料及其片剂(7.5mg)收到NMPA核准签发的药物临床试验批件。9月份，江苏恩华药业共有两个化合物获得中国1类临床试验批件，丁二酸齐洛那平和D20140305-1盐酸盐。
醋酸来普舒肽
醋酸来普舒肽最初由Dr August Wolff研发，后来授权给广州领晟医疗科技有限公司亚太开发权。该化合物目前在国外处于临床二期，用于治疗溃疡性结肠炎。醋酸来普舒肽是一种NF-κB抑制剂，主要通过减少NF-κB活化来抑制炎症反应，国外临IIa期试验结果表明本品有效性和安全性良好，可开发用于结肠炎的临床治疗。广州领晟与深圳市健元医药科技有限公司于2016年达成合作在中国大陆共同开发该品种， 醋酸来普舒肽口服冻干粉于2018年9月获得NMPA签发的临床试验批件。目前靶向NF-κB的中国1类新药有5个，具体情况如下：
SAR107375E
SAR107375E是一种凝血因子X （F10）抑制剂，拟用于治疗静脉血栓栓塞，于2018年9月获得中国1类临床试验批件。SAR107375E最初由赛诺菲研发，2012年，北京科莱博医药（原为国家新药开发工程技术研究中心）获得该化合物在中国的研发权。目前靶向F10的中国1类新药有6个，具体情况如下：
1类生物药批准临床概况
2018年9月，共有7个中国1类治疗用生物制品获得临床试验批件，即将开始临床一期试验，其中5个是特殊审批品种。抗肿瘤药物4个，血液系统药物1个，抗感染药物1个，以及1个未知适应症的药物，具体信息如下：
SHR-1702注射液
SHR-1702注射液是由恒瑞医药开发，苏州盛迪亚生物医药有限公司和恒瑞联合递交的新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类）于2018年7月获得CDE受理，并于2018年9月获得临床批件。但是，目前SHR-1702注射液具体的适应症暂未见披露。
重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
重组抗PD-1人源化单克隆抗体（HLX-10）注射液是由上海复宏汉霖生物技术股份有限公司研发的一种单克隆抗体，拟用于治疗实体瘤。该产品已于2018年3月获得临床批件，而9月再次获得该品种与HLX-04联合用药治疗晚期实体瘤的临床批件。目前靶向PD-1的中国1类新药有16个，具体情况如下：
IBI188
信达生物公司开发的IBI188是一种靶向于CD47的单克隆抗体，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。该药于2018年9月，获得中国NMPA颁发的临床试验批件，此外，该药还获得美国FDA颁发的药物临床试验批件，拟开展在实体瘤和血液肿瘤患者身上的临床研究。IBI188是信达生物2018年第4个获准进入临床的产品，之前已经有IBI310 （anti-CTLA-4）、IBI307 （anti-RANKL）、IBI101 （anti-OX40）获批临床，标志着信达生物的肿瘤免疫治疗管线再获重大进展。
CD47是肿瘤免疫治疗领域的热门靶点之一，被行业喻为PD1/PDL1抗体之后肿瘤免疫领域的下一个“明星”。CD47是广泛表达于细胞表面的一种蛋白，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。靶向CD47的候选药物目前在全球范围内都还处于中早期的阶段，目前中国1类新药仅有2个，具体情况如下：
LP002注射液
LP002注射液是由泰州厚德奥科科技有限公司开发的一种抗肿瘤药物，并向中国食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交了新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类），于2018年6月获得受理，并于2018年9月获得临床批件。目前，该品种的适应症暂未披露。
注射用重组人凝血因子VIII-Fc融合蛋白
注射用重组人凝血因子VIII-Fc融合蛋白是由辅仁药业开发的一种凝血因子X（F10）刺激剂，具有提供长效止血功能、降低给药频率的潜力。本品采用的Fc融合技术，具有潜在的降低免疫原性，提高用药安全性的可能，是国内血友病药品市场的一大进步。如果该药品顺利上市必将更好的满足国内凝血因子VIII产品的临床需求。
该产品由辅仁药业旗下开封制药（集团）有限公司、北京辅仁瑞辉生物医药研究院有限公司、郑州远策生物制药有限公司联合申报，其IND申请于2018年3月获得受理，并于2018年9月通过特殊审评获得临床批件。目前靶向F10的中国1类药物前面已经列举，此处不再赘述。
重组柯萨奇病毒B3注射液
重组柯萨奇病毒B3注射液是由武汉博威德生物技术开发的一种溶瘤病毒产品，于2017年11月向中国食品药品监督管理局药品审评中心递交了该药的新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类），并于2018年9月获得临床批件，拟用于治疗实体瘤。
柯萨奇病毒B组3型（CVB3）是小RNA病毒科肠道病毒属中的一类肠道病毒，其受体已知的有CAR （Coxsackievirus-adenovirus receptor）和DAF （decay accelerating factor），该受体在肿瘤细胞中的表达高于正常组织，其分布决定了该产品对肿瘤的特异性选择。
冻干人用皮卡狂犬病疫苗(Vero细胞)
冻干人用皮卡狂犬病疫苗(Vero细胞)是由辽宁依生生物制药有限公司开发的一种治疗用狂犬病疫苗。2014年11月依生生物向中国食品药品监督管理局药品审评中心递交了该品种的IND申请（治疗用生物制品1类），并于2018年9月获得临床批件。
由依生生物自主开发的人用皮卡狂犬病疫苗将用于狂犬病病毒暴露前和暴露后的免疫保护。该产品采用全新的皮卡佐剂技术，具有能够激活免疫细胞Toll 样受体3 （TLR-3）的特点，预应力钢绞线于2013年被国家科技部列为“重大新药创制”项目，获得国家专项资金支持，并于2016年获得美国FDA授予的孤儿药资质。该品种已经在新加坡完成临床一期和二期研究，产品展现出良好的有效性和安全性。依生生物作为项目发起单位已经开始启动国际多中心三期临床试验，并为产品的大规模投产做准备。
1类新药NDA申请概况
2018年9月，CDE共承办了2个1类新药的NDA申请，全部为生物药，具体信息如下表：
重组结核杆菌融合蛋白(EC)
重组结核杆菌融合蛋白(EC) 是由安徽智飞龙科马生物自主开发的一种诊断试剂，以皮试的方式用于结核杆菌感染的筛查。安徽智飞龙科马生物已经向国家药品监督管理局药品评审中心递交了该品种的生产申请（治疗用生物制品1类），并于2018年9月获得受理。
本产品为国内首个完成三期临床研究的重组结核杆菌鉴别用体内诊断试剂，且与国外研究处于同一研究阶段。已完成的临床试验为本产品申请新药上市提供了必要且关键的条件。临床试验结果显示，重组结核杆菌融合蛋白单独使用有望替代已经使用百年的结核菌素类产品，可以用于结核病密切接触者、学校大、中、小学生、社区中老年人、医护工作者、糖尿病患者、免疫抑制剂使用者、服刑人员、结核病高发地区人群等人群的结核潜伏感染者的筛查，市场应用前景广阔。
重组结核杆菌融合蛋白研发过程中的里程碑事件：
2013年5月，重组结核杆菌融合蛋白获得国家药品监督管理局签发的药物临床试验批件（批件号2013L01039），并于于2013年8月开展临床试验。
2018年9月，重组结核杆菌融合蛋白的NDA申请获CDE受理，受理号为CXSS1800020、CXSS1800021和CXSS1800022。
替雷利珠单抗注射液
替雷利珠单抗（Tislelizumab）是由百济神州研发的一种靶向于程序性死亡受体1（PD-1）的IgG4型单克隆抗体，能与T细胞表面阻碍免疫激活的重要受体PD-1结合，抑制PD-1，并清除癌细胞激活免疫系统的阻碍因素，从而恢复T细胞的肿瘤杀伤能力。此药研发是通过Fc段改造而与目前已获批的PD-1抗体存在潜在的区别。根据临床前数据，这Fc段的改造可最大限度地减少与其他免疫细胞潜在的负面相互作用。
替雷利珠单抗已于2018年由勃林格殷格翰和百济神州向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了上市申请。此外还在中国开展治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌和食管鳞状细胞癌的临床三期试验，以及治疗霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌或胃食管结合部癌的临床二期研究，并在全球开展治疗肝细胞癌的临床三期研究，同时也在新西兰、澳大利亚、中国、韩国、台湾和美国进行治疗实体瘤的临床一期研究。
2017年7月，新基公司和百济神州进行了战略合作，在美国、欧洲、日本和亚洲其它地区开发和商业化替雷利珠单抗。2018年1月，百济神州与勃林格殷格翰签署了一份商业协议，作为探索实践“药品上市许可持有人制度”的一部分，替雷利珠单抗将在位于上海的世界一流的勃林格殷格翰生物制药生产基地进行生产。勃林格殷格翰将在数年内拥有替雷利珠单抗的独家生产权(期限有可能延长)，而百济神州也获得了未来勃林格殷格翰在中国为其扩大产能的数项优先权。
替雷利珠单抗研发过程中的里程碑事件：
2017年12月，替雷利珠单抗的大型肝癌全球多中心临床三期研究入组第1例患者。
2018年1月，一项评估替雷利珠单抗作为晚期不可切除或转移性食道鳞状细胞癌(ESCC)患者的潜在二线治疗的三期临床试验实现了首例患者给药。
2018年4月，替雷利珠单抗一项全球二期临床试验实现首例患者给药。该试验旨在评估tislelizumab在先前接受过治疗的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者中的疗效和安全性。
2018年7月，替雷利珠单抗联合化疗作为潜在一线治疗针对中国IIIb期或IV期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床三期试验实现首例患者给药。
2018年9月，替雷利珠单抗的1类新药上市申请获CDE受理，受理号为：CXSS1800019。
来源：药渡
一致性评价9月申报创历史新高，注射剂、289目录药品亮眼
从2017年7月药企申报一致性评价伊始，一致性评价工作陆续进入正轨，2018年更是一致性评价关键性的一年，时间倏忽即过，转眼2018年已过去了四分之三的时间，一致性评价工作进入冲刺阶段，在刚刚过去的9月一致性评价申报一路攀升，一致性评价爆发期来到。
一致性评价创历史申报新高，81个受理号47品种获承办
据药智数据，截止目前CDE受理一致性评价受理号共计429个，涉及156家企业的171个品种，其中2018年9月CDE共受理一致性评价受理号81个，是一致性评价工作开展以来申报受理最多的一个月，无论是从受理号还是从品种计算，都是历史之最，且受理号同比8月份增长32.79%，品种数比8月增加5个。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/24000.html
来源：药智网
行业动态
106项“证照分离”改革11月执行医行业有哪些变动
2018年10月10日，经李克强总理签批，国务院发布了《国务院关于在全国推开“证照分离”改革的通知》。“通知”中指出，在本着“突出照后减证，能减尽减，能合则合”、“做到放管结合，放管并重，宽进严管”、“坚持依法改革，于法有据，稳妥推进”的原则，对除涉及国家安全和公众健康等重大公共利益外的行业，分别采用适当管理方式将许可类的“证”分离出来，尽可能减少审批发证，有效区分“证”、“照”功能，着力破解“准入不准营”难题，真正做到“权力下放”，完善事前审批向强化事中事后监管的转变，加强综合监管。2018年11月10日起，在全国范围内对第一批106项涉企行政审批事项分别按照直接取消审批、审批改为备案、实行告知承诺、优化准入服务等四种方式实施“证照分离”改革。
此次改革中涉及到药品相关的行业一共有10项，包含生产、经营、研发、推广等方面，改革方式除药品广告异地备案外实行告知承诺制外，其余均为优化准入服务。值得注意的是互联网药品信息服务企业的行政审批制度并未发生变化，与此形成对比的是，2017年初国务院发文取消了互联网药品交易服务企业（第三方平台除外）的行政审批。
甘南藏族自治州民政局招标项目的潜在投标人应在甘南州公共资源交易网（ggzyjy.gnzrmzf.gov.cn）电子招投标系统登录获取招标文件，并于2024-12-05 09:10:00（北京时间）前递交投标文件。
甘肃电投金昌发电公司充分利用机组热负荷特性，提前提高供热温度，在系统早、晚峰段和电力需求旺盛时期，实现既能保证市政供热温度，还能提高顶峰收益的目标。强化安全管理，深入开展安全生产检查和整改，认真执行迎峰过冬、防寒防冻等专项措施，严格控制机组非停、非降和供热中断等不安全事件，以确保人民群众安全、温暖过冬。10月，公司安全高效地完成了一厂1号机组、二厂2号机组的 C级检修工作。目前，4台机组全部运行，向永昌县城、河西堡镇、金昌市区三地集中供暖面积达到1663万平方米，供热流量达11330吨/小时，出口温度在60-80℃。同时，金昌发电公司紧密关注煤炭市场和运输市场动态，积极拓展煤源，派专人驻矿催发，全力保障机组“口粮”供应。10月31日，该公司单日汽车来煤接卸量高达363车。
表一、涉及医药行业的“证照分离”
备注：b、该序号为原“通知”文件中的序号。
从上表可知，药品广告异地备案改为实行告知承诺。“通知”中对暂时不能取消审批，但通过事中事后监管能够纠正不符合审批条件行为的行政审批事项，实行告知承诺。有关部门要履职尽责，制作告知承诺书，并向申请人提供示范文本，一次性告知申请人审批条件和所需材料，对申请人承诺符合审批条件并提交有关材料的，当场办理审批。市场主体要诚信守诺，达到法定条件后再从事特定经营活动。有关部门实行全覆盖例行检查，发现实际情况与承诺内容不符的，依法撤销审批并予以从重处罚。与传统的审批模式相比，告知承诺制审批模式简化了审批手续，提高了审批效率，这一模式让申请人可以快速取得审批，并投入生产获利。
对于其他几项涉及到药品生产以及进口业务的项目，由于其涉及到公共健康安全，因此并未取消行政审批，改为“优化准入服务”，“通知”中指出，要针对市场主体关心的难点痛点问题精简审批材料，公示审批事项和程序，压缩审批时限，明确受理条件和办理标准；要减少审批环节，科学设计流程；要下放审批权限，增强审批透明度和可预期性，提高登记审批效率。
从上述的改革举措中可以看出，在“权力下放，缩减行政审批”的改革大方向下，药品由于其特殊的属性，行政审批将会继续保留下去，这也是对公共健康安全的负责和保障。互联网药品信息服务企业由于其直接面向社会公众，必须要保障所提供药品相关信息的真实性、可靠性，因而行政审批不可或缺，药品广告异地备案流程的简化，为药企在产品营销上创造了便利，同时也能够促进新型药物在社会公众中的推广，有利于提高用药的“可及性”。虽然行政审批现在以及将来在医药行业中会一直存续下去，政府部门也在竭力为广大医药企业创造一个好的发展环境，提高审批效率和服务质量，优化准入服务，尽可能的扮演好监督者的角色。
参考：1、《国务院关于在全国推开“证照分离”改革的通知》，国发〔2018〕35号，索引号：000014349/2018-00184。2、《国务院关于第三批取消中央指定地方实施行政许可事项的决定》，国发〔2017〕7号，索引号：000014349/2017-00008。
来源：CPhI制药在线
聚焦FDA
FDA向ICH提议协调全球仿制药批准标准
美国 FDA 于 10 月 18 日宣布正在向 ICH 提出一项建议更好地协调仿制药的科学和技术标准。该提议旨在允许仿制药研发商实施单一的全球药物研发计划以及提交申请的通用要素，以在多个市场同时批准。
FDA 局长 Scott Gottlieb 表示，“这将使原本只在一个地区寻求仿制药批准的研发商也能够很容易地在美国寻求批准，从而增加美国市场的竞争。同时也使得只在美国市场寻求仿制药批准的研发商能够轻易进入其它市场。”
更具体而言，FDA 正在建议 ICH 制定一系列标准指南用于证明非复杂剂型和复杂剂型药品的等效性（例如，生物等效性）。FDA 预计 ICH 将审查 FDA 的提议，并将在 2018 年 11 月召开的 ICH 大会上支持该提议。
至于潜在考虑领域，FDA 战略计划副主任 Theresa Mullin 在 9 月份的普享药协会（AAM）会议上表示可能包括：对于简单和复杂剂型生物等效性标准的一系列 ICH 指南；对于现有 ICH 指南的调研，以便根据需要更新以纳入仿制药建议。Gottlieb 表示，“这些活动包括寻求诸如协调生物等效性研究设计的机会，从而可以扩展到包括额外的研究组以容纳多个参照产品用于桥接目的。”
AAM 在一份声明中表示支持 FDA 这一举措，并期待与 FDA 就这方面工作密切合作。
目前，各国的生产标准可能不同，可能需要不同类型的检测来支持不同国家的仿制药批准。“例如，现在可能需要根据不同的溶出方法和可接受标准对具体药品进行检测，以满足 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的监管要求，”在仿制药研发的基础部分之间缺少协调减少了仿制药研发商在不同司法管辖区的多个申请中使用其数据和信息的机会。
FDA 还对 IQVIA MIDAS 国际数据开展了一项初步分析，发现有很大机会扩展其现有市场以外的仿制药的可用性和市场竞争。FDA 探讨了各国是否有机会获得目前无法获得的仿制药的问题。除美国市场外，FDA 使用了 2017 年九个国家的样品数据，包括欧盟五国（法国、德国、希腊、波兰和英国）、日本、加拿大、瑞士和澳大利亚。
首先，FDA 研究了在美国分销的前 100 个药物是否也可用于其它 9 个国家，发现所有九个国家都经历了对这些药物的缺乏，在这 100 个药中，加拿大最少缺 5 个，日本最多缺 25 个。接下来，FDA 审查了在美国销量最低的大约 400 个仿制药，作为美国最低供应量的代表。FDA 发现在其它九个国家中，只有 35% 的药可供使用，其中 65% 的药短缺。
总而言之，协调科学和技术标准可能带来重要的好处，包括：
• 允许研发商使用他们研发的支持仿制药在一个地区批准的数据来支持其它地区的批准。这可以精简仿制药研发 , 使其更具成本效益。例如，通过允许符合多个监管机构标准的相同研究，可以减少满足多个市场批准标准所需的研究数量（例如 , 生物等效性研究）；
• 通过实施同时满足多个监管机构要求的通用标准，提高全球仿制药质量的一致性；
• 通过为监管机构提供更多与兄弟机构同行分享信息的机会 , 提高监管监督效率（并降低成本）；
• 扩大仿制药全球市场规模，吸引来自不同仿制药研发商的竞争；从而通过增加市场进入者数量来降低仿制药研发的固定成本并扩大患者对药品的获取。
来源：识林
FDA将向第三国发布GMP声明
On September 17, the US FDA announced a new online application, cGMP declarations. FDA's CDER will send ‘cGMP declarations’ to regulatory authorities in other countries where US firms want to market drug products.
9月17日，FDA公布了新的在线申请——cGMP声明。FDA的CDER将向其他国家的监管机构发送“cGMP声明”。
The FDA has until now not issued GMP certificates. That constitutes a problem now that there is a EU/US mutual recognition agreement on inspections and EU GMP inspectorates will no longer inspect sites in the US and therefore, also no longer issue EU GMP certificates. The newly introduced cGMP Declarations should solve this problem.
此前FDA是不颁发GMP证书的。由于欧盟/美国有关检查的互认协议，欧盟GMP检查机构将不再检查美国公司，因此也不再颁发欧盟GMP证书，这就构成了一个问题。新引入的cGMP声明应该可以解决这个问题。
Upon receipt of a written or email request, FDA will issue within 30 days of receipt of the request, a written communication to an identified foreign regulator conveying the current cGMP compliance status for the establishment making the request.
在收到书面或电子邮件申请后，FDA将在收到请求后30天内向国外监管机构发出书面通知传达申请公司当前的cGMP合规状态。
来源：GMP办公室
2018秋季统一议程：FDA推进健康与安全的新监管工作
（译自 FDA Voice “Fall 2018 Unified Agenda: FDA's New Regulatory Work to Advance Health and Safety” 2018 年 10 月 17 日，作者：Scott Gottlieb，医学博士，美国 FDA 局长）
2018 年 10 月 7 日，美国联邦政府发布了 2018 年秋季统一议程，该议程为联邦机构提供了与美国公众分享政府监管最高优先事项的机会。对于美国 FDA，该议程反映了我们通过基于科学的决策制定保护和促进公众健康的持续承诺，这种基于科学的决策制定影响了推进公众健康以及促进对关键影响领域的创新和有效监管的新法规。
今年年初，我们公布了《FDA 2018 战略政策路线图》。该计划是 FDA 各中心之间密切合作的产物。我们的战略路线图包括 FDA 为推进公众健康使命所追求的四个关键工作重点： 1. 减轻威胁美国家庭的成瘾危机负担； 2. 利用创新和竞争来改善医疗保健、扩大药品可及性并推进公众健康目标； 3. 给消费者选择权，使他们能够在饮食和健康方面做出更好、更明智的决定，并扩大机会利用营养来降低疾病的发病率和死亡率； 4. 加强 FDA 科学工作者以及其有效风险管理的工具。
2018 年秋季统一议程反映了我们对于这些工作重点的持续承诺以及其它让我们能够推进这些和另外一些目标的新举措。
打击尼古丁成瘾，预防青少年使用
FDA 关于烟草和尼古丁监管的全面计划将尼古丁成瘾作为 FDA 烟草监管工作的中心。该计划反映了为更好地保护青少年、帮助成瘾成年吸烟者戒烟、显著减少美国与烟草相关的疾病和死亡的一种多年期的方法。我们将继续考虑一项产品标准，将可燃香烟中的尼古丁降至最低或非成瘾水平，并且我们正在提出更多有意义的行动，推进我们对尼古丁、可燃香烟和电子尼古丁递送系统的全面方法。
该统一议程包括我们为建立烟草制品特征化口味标准；烟草制品生产规范要求；实施电子烟测试电池安全性和电池管理系统的产品标准；为烟草制品创建注册和产品登记；以及对烟草制品的行政扣押等所做的努力。通过青少年烟草预防计划，我们还将继续采取积极措施，解决青少年电子烟使用流行问题。这项全面计划旨在阻止青少年使用和获取烟草制品，尤其是电子烟。与获取和销售相关的重要监管和研究工作正在进行中，并即将采取新举措。
现代化营养声明、标签和特性标准
今天，心脏病和癌症等慢性疾病是美国死亡和残疾的主要原因。在美国，近三分之一的成年人患有高血压，这是导致心脏病和中风的主要原因。大约 40% 的美国成年人为肥胖人群，如果将超重成年人算在内的话，这一百分比将上升至惊人的 70%。在儿童和青少年中，肥胖人群占到几乎五分之一。
不健康的营养在慢性和可预防性疾病模式中起着重要作用。FDA 致力于寻找通过改善营养来减轻慢性病负担的新方法。
2018 年 3 月 29 日，我们宣布了 FDA 营养创新战略，该战略重新审视了减少与不健康营养相关的可预防性疾病和死亡的方法。
2018 年秋季统一议程包括将改善标签和营养的关键行动。我们认为在允许行业灵活创新以生产更健康的食品的同时保持产品的基本性质和营养完整性非常重要。
具体而言，我们正在跟进我们之前针对食品中部分氢化油的行动，包括旨在消除剩余使用以进一步减少冠心病死亡的规则制定行动。 我们还在努力更新产品标签上“健康”声明的定义，以便反映当前的营养指南并鼓励其使用。
此外，我们还在推进规则制定取消过时的特性标准，包括法国沙拉酱和冷冻樱桃派的特性标准。这是一项旨在实现食品标准现代化以减少监管负担并取消过时的创新障碍的全面努力的先期举措。为了支持这项工作，我们还将重新开启建立特性标准更新框架的一般性原则拟议规定的评议期。除特性标准之外，还有与食品命名相关的法律和监管规定。
优先化医疗器械创新和安全
及时让患者获得高质量、安全和有效的医疗器械需要 FDA 减少或改革监管方法中过时的和不必要的负担。我们将重点放在可能会增加开发成本或阻止有益创新同时又不会增强器械安全性和有效性的过时条款。统一议程包括通过更高效的法规鼓励创新并使医生和患者更好地了解情况的新努力。
其中一项规则制定将改善乳房X光检查服务，并通过加强对乳房密度信息的沟通实现更明智的决策。我们还正在制定规则，确保医疗器械上市前审评计划是基于风险的，并且以最小负担的路径上市。目标是更高效和有效地将创新产品推向市场，从而挽救生命或降低健康风险。
数字医疗器械有可能提高我们准确诊断和治疗疾病的能力，并增强医疗服务提供。这些机会要求我们探索使我们的监管方法现代化的路径以便在这一快速发展的领域更好地推进安全和有效的创新。这包括探索修订和/或废除现有的医疗器械软件法规，以在我们监管的产品与不属于我们职权范围的产品之间划出更明确的界限。
我们还正在采取措施取消过时的法规或推行新规定，以促进患者对创新产品的高效获取。这些步骤包括为新类别的非处方助听器制定实施规定以及适用要求；协调和现代化医疗器械质量体系法规；对于辐射电子产品减少记录和报告的修正案。我们对于安全性的承诺还反映在包含抗菌剂或其它药物或化学物的伤口敷料分类的规则制定中。
我们还计划发布对于用于自我伤害和攻击性行为的电刺激设备的最终禁令。我们认为这些产品对公众健康构成了不合理的和实质性的风险，且这些风险无法通过更改标签来纠正或消除。只有在需要保护公众健康的少数情况下，FDA 才会采取禁用某种设备的行为。
提高药物安全性、可及性和可负担性
我们在秋季统一议程中纳入了几项与药品相关的法规，支持我们推进新政策的持续努力，以促进有益创新、使我们的项目现代化并推进开发未满足医疗需求的更有效、更有针对性的治疗药物的机会。
这些新步骤包括一项扩大在没有处方的情况下提供的药品种类的规则制定以及三条与生物制品相关的规定。我们还将继续努力确保供非处方使用的防晒药品的安全性和有效性。
今年到目前为止，FDA 批准了 45 个新药和生物药，接近 2017 年 46 个的批准总量，2017 年的批准为 20 年来最多。我们还创下了财年仿制药批准总数最多的纪录，共 971 件批准 , 包括 781 件最终批准和 190 件暂时批准。其中包括 95 件首仿药批准。
我们相信今年又将是非常强势的一年。
新获批产品可治疗患有多种不同疾病的范围广泛的患者 — 从罕见疾病到常见疾病。这些新药为改善生命质量以及在某些情况下提高危及生命疾病的幸存机会提供了新希望。
还有更多工作
我们在 2018 年秋季统一议程中有 70 多项行动，代表了 FDA 对实现保护和促进公共健康使命的重要和持续的承诺。但这些都只是我们工作的一部分。
在接下来的一年，我们将继续努力打击阿片类药物成瘾危机 , 通过创新临床试验、真实世界证据的使用、推进抗菌药物的研发以及加强与患者的合作使产品开发现代化。值得注意的是，不能仅仅因为先前确定的法规没有出现在 2018 年秋季统一议程中 , 就认为这些工作不会继续作为工作重点或者 FDA 认为这些工作不是重点关注领域。
2018 年秋季统一议程只是我们正在进行的众多努力中的一部分，我们将持续推进促进患者和动物健康并帮助保护消费者的政策。
来源：识林
FDA官员总结2018年警告信趋势
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室代理主任 Francis Godwin 在 9 月 25 日举行的 PDA/FDA 联合会议上讨论了一些推动警告信发布的最新趋势，并分享了最近警告信中的例子来说明检查员发现的一些缺陷。
Godwin 表示从今年 1 月到 8 月 31 日，FDA 生产质量办公室共发布了 62 封警告信，多年来一直稳步攀升，2015 年 22 封，2016 年 54 封，2017 年 76 封。FDA 预计今年年底警告信的数量将增加到 90 封，这还不包括签发给配药房的警告信。
非处方药商 GMP 知识缺乏
Godwin 表示，今年的 20 多封警告信以及许多进口禁令均与未能符合基本 GMP 要求有关。这些警告信多半签发给了那些从未接受过检查的非处方药生产商，他们对基本 GMP 知识的了解非常有限或根本不懂。这些公司要么没有质量部门，要么在使用前不检测原始物料，要么就是未能进行终产品检测。
今年晚些时候，FDA 预计将完成对为美国市场生产药品的每座设施的初步检查，作为不让任何场地成为检查的漏网之鱼的努力的一部分，FDA 最近对监控下的设施进行的检查发现很多非处方药设施可能有严重的药品 GMP 问题。
当企业未能检测进场物料时，这种 GMP 知识的缺乏会变得非常可怕，尤其是对于那些含有甘油的物料。他表示，FDA 在过去八个月内发布了四封警告信，指出生产商在用于药品生产之前未能检测甘油原料中是否存在二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）。他表示，“在 20 世纪 90 年代爆发了 DEG 中毒，21 世纪初再次爆发，我们一直看到 DEG 中毒的发生。因此当我们发现在供应链受控甘油中出现问题时，我们加大了打击力度。”Godwin 建议生产商查阅 2007 年 5 月发布的《甘油中二甘醇检测》的指南，“如果你的原料中有甘油，你需要检测每桶甘油。”
OOS 调查不充分
另一个主要问题是 OOS 调查不充分，2018 年至少有 10 封警告信涉及未能充分调查 OOS 结果。关于这个问题有两个方面：要么公司没有适当扩大 OOS 调查范围以包括生产，要么是另一个更细致的问题，不恰当地使用统计离群值检验来调查药物为什么超出标准。
就第一个问题而言，“当开展实验室调查且无法确定根本原因时，你需要检查生产过程，以确保根本原因与生产无关。这在我们的指南中有明确指导，并且可以在 Barr 裁决中找到相应内容”。1993 年发布的 Barr 裁决解释了如何处理 OOS 结果。而他提到的 FDA 指南为 2006 年发布的《药品生产中 OOS 检测结果的调查》。
就第二个问题而言，Godwin 表示，“我们最近看到一种趋势，即，公司开展含量均一性检测，如果发现不喜欢的结果，他们使用离群值检验来否定这一问题。问题是，当进行均一性分析时，基础统计不起作用。”在 8 月 9 日的一封警告信中，Apotex 因不当使用离群值检验以及未能将根本原因调查扩展到生产而受到 FDA 检查员批评。
数据可靠性有所改善但仍是问题
Godwin 表示，FDA 仍然看到有数据可靠性问题，虽然比过去少一些。“现在比我们几年前看到的形势好一些，应对业界直面危机表示赞扬。但我们仍看到大量数据可靠性问题。”检查员注意到不同程度的问题。较低级别是实验室中数据控制差，而较高级别的是完全伪造记录。
较低级别的问题可能是色谱仪的审计跟踪被禁用，而员工可以访问系统。而较高级别的问题是所谓的“重写 OOS 调查结果”，公司有两套实验室检测记录，一套记录包含 OOS 结果，而第二套记录里的结果则符合质量标准。这是 5 月 14 日签发给吉林舒兰合成药业警告信中的观察项。
而最高级别的问题是完全伪造文件，公司甚至在产品生产之前为产品伪造分析报告单。
水系统控制不良
Godwin 表示，2018 年由于对于制药水系统的控制和监督不良而发出了多封警告信。他表示，“该问题从去年开始显现，今年看到了更多，这是一个值得关注的问题。”他表示，水系统污染是今年多次药品污染事件和疾病爆发的根本原因。水系统成为主要涉及液体药品的潜在污染源，并发生了几次大规模召回。
他列举了最近签发给一家非处方药生产商的警告信，信中指出，“企业未能对显示水中微生物限度超标的检测结果进行调查。企业对水系统取样的检测表明 , 96天里有25天的微生物水平多到无法计数（TNTC）。”为限制使用受污染水的风险，Godwin 建议生产商查阅 FDA 于 1993 年发布的《高纯水系统检查指导》。该指南主要从微生物角度讨论了制剂和原料药生产用高纯水系统的审查与评估。
交叉污染风险严重
Godwin 表示，另一增长趋势是生产强效青霉素和β-内酰胺类药品的企业在同一设施中生产其它产品 , 而不考虑交叉污染风险。对于这些有着重大交叉污染风险的问题，已向企业签发了“多封警告信和进口禁令”。
过去几年中另一主要影响美国制药商的上升趋势是在同一设施中生产药品和工业级产品。Godwin 列举了一封 4 月 16 日签发给北卡罗来纳州合同生产商 Ei LLc 的警告信 , 在同一设备上生产农药和两种非处方药，发现这些药物被农药污染。
来源：识林
FDA2018财年仿制药批准再创纪录
美国 FDA 仿制药办公室（OGD）2018 财年批准了 781 件 ANDA，打破了 2017 财年 763 件批准的历史记录，同时还有 190 件暂时批准，共 971 件批准，也创下了新的批准记录。这是一个好迹象，表明随着 GDUFA II 期第一个财年的结束，仿制药批准工作正在朝着积极的方向发展。
FDA 于 10 月 11 日迅速宣传了其创纪录的批准量以及在帮助降低药价方面的潜力。FDA 和美国卫生与人类服务部（HHS）的推特上也相继发布了相关的图片，其中 HHS 发布的图片上突出显示了 971 件批准，其中 95 件是首仿药。12% 为复杂仿制药。
来源：HHS 推特消息
来源：FDA 推特消息
FDA 局长 Scott Gottlieb 也在一份书面声明中强调了这一数字，表示，FDA 正在努力确保患者获得可负担得起的药物，仿制药批准数据是“开始看到这一努力结果”的指标。Gottlieb 还在推特消息中表示，FDA 将把其 2019 年的仿制药政策制定重点放在“为仿制药商提供更多高价值机遇的新提案（包括复杂药品），以及提高整体效率和降低仿制药研发成本”。
但是，仿制药贸易团体普享药协会（AAM）并没有那么乐观。AAM 在一份声明中表示，虽然赞赏 FDA 的努力，但增加仿制药批准并不会“自动”产生降低价格所必需的竞争。“并非所有新仿制药批准都会进入市场，估计只有不到一半的批准会真正上市销售，这意味着仿制药竞争帮助降低品牌药高昂药价的全部获益尚未实现。为实现总统降低药价的蓝图，政策制定者和立法者应将他们的注意力和努力集中在纠正市场和法律失衡，以及使 FDA 批准的仿制药无法上市的政策滥用行为方面。”
FDA 回应表示，FDA 对于药品获批后在何时何地上市没有直接影响力，因为这是“属于生产商的商业决定”。“虽然 FDA 可以提供科学和临床专业知识来帮助仿制药的研发和批准，但我们没有权力要求申办人上市销售其已获批的产品。”
在 ANDA 提交方面，ANDA 提交量再次超过了 FDA 在 2018 财年开始之前用于计算使用者费的预测。2018 财年共接收 1044 件原始 ANDA。这是自 GDUFA 实施以来新 ANDA 提交数量第三高的年份，2014 财年拥有最高的提交量共 1473 件，2017 财年次之 1306 件。提交量最低的年份为 2015 财年 539 件。FDA 预计到 2019 财年末，提交量将有所下降。
但仿制药界资深人士 Bob Pollock 并不这样认为，他表示 , “提交量似乎每年都在反弹，很难看到任何趋势发展。我们能看到的是在每日批准清单上的许多新公司名称。这让人联想起 Hatch-Waxman 法案的早年，当时有几家新公司涌现试图利用这个利润丰厚的市场。我们还注意到有不少新的中国公司获得批准。新公司开始时每年有一两件 ANDA , 然后开始发力。在我看来，我怀疑在接下来几年内不会看到 ANDA 提交数量大幅下降 , 如果小公司和新公司获得早期成功，我们甚至可能会看到破纪录的提交量。”
来源：识林
FDA研发医疗器械检查任务遴选软件
近期，FDA医疗器械和放射健康中心（CDRH）生物统计部门开发了一种新的检查软件，用于遴选医疗器械生产企业检查任务。目前该检查工作软件正处于试运行阶段。
该软件工具是FDA加强产品全生命周期监管行动的一部分，将改变以往从生物学研究监测（BIMO）项目中选择医疗器械生产企业现场检查地点及其检查频次的方法。采用该工具将能改善FDA的资源配置--最近立法行动(如21世纪法案)所强调的方面，也可以给医疗器械行业以及FDA工作人员节省大量的时间和成本。
根据BIMO的统计数据， 2017年CDRH共开展了287次国内检查，高于2016年270次，低于2015年的301次。目前流程面临的主要挑战是，缺乏足够的资源对研究中发现存在较大偏差的所有企业实施现场检查。据CDRH官员介绍，现行的现场检查地点遴选方法，主要是基于对描述性的工厂统计数据进行人工核对或目测检查后来确定，这对于数量众多的生产企业和变量来说是非常困难的，也缺乏合理性和严谨度。
CDRH生物统计部门研究提出了一个技术方案，对现场检查企业选择过程中的每个有价值的变量进行统计检测，这些变量包括企业的规模和相关严重不良事件的数量等。然后用两种不同的方法——Fisher组合法和LRT法，将结果转译成矩阵，最终呈现简洁明晰的企业排序。这个软件工具名为BIMO LRT检查统计软件（BIMO LRT Inspection Statistical Software），简称BLISS。
CDRH生物统计部门主任称，目前FDA正在应用模拟数据集对这一工具进行验证，并将其用于一些实际的医疗器械临床研究案例中，预计这项工作将对上市前和上市后的审评工作产生直接影响。接下来FDA将进一步开发可量度BLISS性能的指标，希望最终能够通过自动化手段，更快地获得需要实施现场检查的企业。
原文：https://www.fda.gov/medicaldevices/scienceandresearch/medicaldevicedevelopmenttoolsmddt/default.htm
来源：CFDI检查核查之窗
FDA局长谈即将推出的药物软件组合平台
美国 FDA 预计将很快发布其数字医疗工具平台，该平台将允许软件应用程序与新药一起获批并包含在新药标签中。
根据计划，这些软件应用程序可能不需要 FDA 器械与放射健康中心（CDRH）的批准。FDA 局长 Scott Gottlieb 于 10 月 14 日在 Milken 研究所未来医疗峰会上表示，预计将在几周内发布数字医疗工具平台。“我们希望做的是将数字工具纳入产品标签，从而作为宣传标签的一部分进行上市后监管，而不仅仅是作为上市前医疗器械监管并且经历上市前审评。这将有助于促进更多这类工具的开发。”
Gootlieb 表示，这些应用程序（包括智能手机或智能手表软件）可以帮助确保用药顺应性，例如，确保患者服用药物。这些工具还可以使用手机摄像头来监测不良事件或跟踪认知能力。还可能衡量上市后监督或上市后承诺的结果。Gottlieb 指出，数据可以在未来支持诸如补充适应症之类的监管决策。
Gottlieb 表示，像六分钟步行等长期以来接受的测试，并不是衡量体能的最佳方法。现在智能手表和其它设备可以测量身体功能，当新药获批时可能有机会利用这些手段。“我认为有很多方法可以整合技术，使我们能够以更客观、更可靠、更快速的方式收集信息。如果有对身体症状和体能的变化更敏感的更好的工具，则有可能会更快地得到答案。”
Gottlieb 在 FDA 越来越关注患者（包括患者需求和意见）的背景下提到数字医疗工具平台。FDA 和行业多年来一直致力于将患者信息纳入到药品研发和审评过程中。利益攸关者想要解决的问题包括如何确保患者体验数据的收集是系统的并且对于监管决策是有用的。FDA 于六月份发布了关于收集患者意见的指南草案。
该计划似乎进一步简化了一些组合产品的审批流程。这类产品通常会因为产品的药品部分和器械部分无法以相同的时间表获得批准而出现问题。FDA 希望允许更多申请审评由器械中心领导 , 这也可以提高审批速度。此外，组合产品办公室正在准备实施一种新的会议类型，允许在上市前和上市后问题上签订非约束性的申办人-FDA 协议。
在 Gottlieb 的发言中 , CDRH 在数字医疗工具平台中的角色尚不清楚。CDRH 最近批准了最新版的苹果手表用于多个医疗 app，包括用作心电图（ECG）。
更快更好的数据收集也可能意味着更低的研发成本。到目前为止 , FDA 在该领域的大部分工作都集中在削减批准所需的临床试验的长度和成本，例如鼓励主方案和平台试验。FDA 还可能使用数字医疗工具策略来帮助将更多处方药转为非处方药。
来源：识林
